Как генетическая мутация заставляет мышцы превращаться в кости

Как генетическая мутация заставляет мышцы трансформироваться в кости?

6 января 2010 г.

Как генетическая мутация заставляет мышцы превращаться в кости

Редкое генетическое заболевание повреждает собственных «жертв», преобразовывая клетки мягких тканей в клетки кости. Ведущий экспериментатор объясняет нам, как работает болезнь и что мы можем извлечь из нее..

Что случится, если некоторые клетки мягких тканей в нашем теле нечаянно получат сообщение о перевоплощении в твёрдые костные клетки? Пациенты, родившиеся с заболеванием с названием прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия (FOP) обречены на подобную ??судьбу, часто развивая серьезную инвалидность еще до того, как они станут взрослыми..

Заболевание первый раз вырисовывается при рождении, когда новорожденный смотрится нормально, но с кривыми пальцами ног. В раннем детстве некоторые соединительные ткани — мышцы, связки и сухожилия — начинают трансформироваться в кости, «блокируя» суставы и усложняя движение.

Некоторые кости появляются нечаянно, а возникновение других это результат хирургической травмы или даже больше легкого удара. ФОП — одно из очень редких популярных генетических болезней — оно встречается у каждого 2000000 жителей, но спонтанное окостенение относительно популярно среди населения в общем. Это непонятное изменение в тканевой системе, именитое как гетеротопическая оссификация, может быть результатом травмы позвоночника, ампутации либо даже операции на бедре..

Эйлен Шор, доцент. из ортопедической хирургии в Университете Пенсильвании, изучает данное заболевание с 1991 года. «Меня всегда интересовало развитие на клеточном уровне, — говорит она. — Что это меняет клетку или что заставляет клетку принимать некоторые« решения »о собственной доле? В большинстве случаев мы думаем о развитии на уровне организма, но более вызывает сомнения, что собственно определяет личность клетки ». Когда она открыла для себя ФОП и работу Фредерика Каплана, профессора ортопедической хирургии из Пенсильванского университета, она поняла, что нашла загадку, которая была «болезнью неверной регулируемой дифференцировки клеток», — говорит она..

Три года назад она и Каплан установили генетическую мутацию, вызывающую данное заболевание, в статье, размещённой в Nature Genetics. В текущем году Шор и ее команда выявили несколько основных химических шагов, приводят которые к превращению мягких тканей в кости. Результаты были размещены в Журнале клинических исследований в ноябре..

В проекте есть хорошие прогнозы относительно разработки методов лечения людей, попавших в ловушку этой генетической странности, и имеется в виду, что «у нас есть очень, более перспективные варианты лечения и для иных типов окостенения». — говорит Шор. Ниже приводится отредактированная стенограмма интервью:

Причина FOP — генетически модифицированная мутация или случайная?

Он может быть наследственным, однако он является случайным, потому как новые мутации появляются случайным образом. Главная причина в том, что, хотя мутация может передаваться по наследству, у многих людей, у которых она есть, нет детей. Были ситуации, когда люди заводили детей — часто в очень молодом возрасте — и передавали ФОП одному или нескольким детям..

Когда она начинает?

Когда рождается человек с ФОП, у нас не существует свидетельств того, что развивается какая-нибудь внескелетная кость. Эмбриональное развитие вполне обычное — кроме изогнутого большого пальца ноги. Формирование кости в большинстве случаев начинается к пяти годам. Случалось, что окостенение начиналось в первый месяц, а в остальных — когда человеку было 10 или немножко побольше..

Каждый случай похож?

Большинство случаев очень похожи. Мы проанализировали ДНК многих пациентов, чтобы найти генетическую мутацию. Подавляющее большинство имело похожую замену нуклеотидов.

У этих всех пациентов ФОП развивалась приблизительно одинаково — деформация большого пальца стопы была видна при рождении. Пока что менее 10% людей, которых мы обследовали, имели вариацию этой мутации. Они все все еще имеют мутацию в одном и том же гене, но эти мутации происходят в самых разнообразных частях этого гена. Это намного серьезные или более легкие ситуации.

Что вызывает образование костей?

Мутация происходит в гене ACVR1, и этот ген производит белок, являющийся рецептором, расширяющим клеточную мембранную ткань, по этой причине часть рецептора находится вне клетки, а часть внутри нее. Клеточные рецепторы получают сигнал снаружи, и информация подается рецепторами иным белкам внутри клетки, вызывая цепную реакцию, которая изменяет поведение генов в клетке. Мост, на котором размещён ACVR1, считается частью костного морфогенетического белка, и уже известно, что он вызывает дифференцировку клеток в соединительные ткани и кости..

Так происходит исключительно спонтанное формирование костей?

В большинстве случаев окостенение кажется спонтанным и не связано с какой-нибудь очевидной травмой. Причем это может быть относительно неважное мероприятие, такое как растяжение сухожилия или мышцы. Это может быть что-то, что не вызовет какой-нибудь другой очевидной реакции у остальных людей — эти пациенты могут быть более восприимчивы к чему-то аналогичному..

Как травма стимулирует окостенение?

Это область, которая нам особенно интересна. Мы не знаем, как это оказывает влияние, но подозреваем, что травма вызывает нормальную реакцию «восстановления» тканей. Ткань либо ошибочно интерпретирует сигнал, либо чрезмерно остро откликается. Мы знаем, что это, хотя и происходит на сверхнизких уровнях, инициирует образование кости..

Есть ли сейчас какое-либо лечение или терапия для больных??

Лечение, которое кажется успешным для многих пациентов с ФОП, — это лечение противовоспалительными препаратами. Мы считаем, что они подавляют некоторые события, которые связаны с ранним окостенением. Это не идеальное лечение, так как оно работает не в любых ситуациях. Понятно, нам необходимы более хорошие способы лечения.

Есть ли иные болезни или состояния, при которых изучение ФОП поможет нам лучше понять их??

Я так считаю, так как данное заболевание, которое оказывает влияние на разделение костных клеток и мягких тканей. Есть самые разные состояния (неоспоримый пример — остеопороз), при которых формирование кости не происходит соответствующим образом, по этой причине есть возможность, что данное заболевание также может обучить нас, как активизировать клетки для образования кости.

Мы также разговаривали с рядом людей, которые занимаются тканевой инженерией, чтобы узнать, может ли моделирование этого развития помочь вылечить сломанную кость. Есть более популярные варианты окостенения, которые мы называем гетеротопическим окостенением.

Внескелетная кость часто возникает после того как проведена операция по замене тазобедренного сустава, а еще после травмы головы или позвоночника. Это существенная проблема для солдат, получивших разные травмы на войне.

В большинстве случаев в местах ампутации возникала гетеротопическая остификация, что усложняло сцепку протеза. Это действительно оказывает влияние на большинства людей. Мы предполагаем, что процесс аналогичный и имеет тот же поток обмена клеток..

В собственном последнем исследовании вы применяли эмбрионы рыбок данио для изучения молекулярных процессов. Каковы следующие шаги в изучении ФОП?

Модель с мышами будет особенно важна для понимания заболевания. Мы применяем модель клеточной культуры и рыбок данио в качестве образца, Чтобы узнать влияние костного морфогенетического белка на передачу сигналов, но мы также хотим понять, какое влияние ткани и системы органов оказывают на мутации.

Нам нужно иметь шанс изучать это вживую. Мы продолжаем применять рыбок данио для разработки трансгенных моделей. С мышами мы можем провести много исследований, чтобы понять, что способствует гетеротопической оссификации.

Нас интересуют результаты мутаций для некостных тканей. Это особенно актуально для развития тканей других органов. Нельзя исключать, что у данных пациентов есть иные невидимые сложности со здоровьем. Это тоже даст возможность нам лучше понять сам процесс..

Трудно ли изучать ФОП, так как это такое редкое заболевание?

Это было трудно. Тем более, когда травма приводила к появлению кости, по этой причине мы не имели возможности взять образцы. Теперь, когда мы смогли определить ген, мы можем применять модельные системы, дабы получить прекрасное сознание.

Мы сможем доказать эти данные и увидеть, что данные процессы происходят и у пациентов. Раскрытие генетической вариации дало нам намного больше возможностей. Проверка на идентичность определенных клеток важна для развития заболевания, так как мы можем создать более целенаправленные методы лечения и лечения..

По материалам Источник

Похожие записи